世界卫生组织提出了年消除病*性肝炎公共卫生危害的目标，要求慢性乙型肝炎新发感染减少90%，死亡减少65%，同时诊断率达到90%，治疗率达到80%。然而，目前我国慢性乙型肝炎诊断率和治疗率分别为22%和15%[1]，其中部分患者未能启动抗病*治疗的原因为不符合现有抗病*治疗适应证。如果因为ALT水平在正常范围内，未及时启动抗病*治疗，仍有可能出现炎症和纤维化，并最终导致疾病进展。
1将正常参考值上限作为ALT治疗阈值，已不足以识别需启动抗病*治疗的患者
1.1即使ALT在正常参考值范围内，ALT水平仍与肝脏炎症和纤维化程度相关目前我国的ALT正常参考值范围为男性9~50U/L、女性7~40U/L(不加5′-磷酸吡哆醛)，男性9~60U/L、女性7~45U/L(加入5′-磷酸吡哆醛)[2]。但已有研究发现，即使ALT在正常参考区间内，其水平仍与肝脏炎症和纤维化程度相关。我国一项纳入了例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的研究[3]中，取ALT正常值上限(ULN)40U/L，与ALT20U/L相比，ALT20U/L且ULN的患者有显著炎症坏死(OR=2.,95%CI：1.~4.)和显著纤维化(OR=2.,95%CI：1.~3.)的风险增高。
此外，另一项来自我国的研究[4]发现，例血清ALT水平在正常值范围(男性35U/L、女性25U/L)的慢性乙型肝炎患者中，肝脏病理表现为显著肝纤维化患者占比为43.6%(78例)，同时在例血清ALT水平在正常值范围内且无显著肝纤维化的慢性乙型肝炎患者中，肝脏病理表现为显著炎症的患者占28.7%(29例)。
国外的研究也提示，即使ALT水平ULN，仍有一定比例慢性乙型肝炎患者的肝脏病理存在肝脏炎症活动或肝纤维化的表现。年发表的纳入例慢性乙型肝炎患者的国际多中心大型队列研究[5]结果表明，在例无显著肝纤维化的患者中，仍有52%ALT水平ULN患者的肝脏病理提示存在炎症活动(该研究中ALTULN为男性35U/L，女性25U/L)。
1.2即使ALT在正常值范围内，ALT水平较高者肝细胞癌发生率更高已有研究表明，ALT水平即使在正常范围内，HBV感染但ALT水平较高者，肝细胞癌的相关发生率更高。中国台湾REVEAL-HBV队列纳入了例HBsAg阳性的患者，结果显示，与ALT15U/L的患者相比，ALT水平在15~44U/L的患者发生肝细胞癌的风险更高(粗HR=2.45，95%CI：1.74~3.46)[6]。
一项纳入例发生HBeAg血清学转换的慢性乙型肝炎患者的研究[7]中，ALTULN为男性30U/L、女性19U/L，ALT在正常范围内的患者仍然有4.3%在20年后发生肝细胞癌。
1.3即使ALT在正常值范围内，ALT水平较高者发生肝硬化失代偿的比例更高近年的研究发现，即使ALT水平在正常值范围内，失代偿的比例仍高。国内一项纳入了例慢性乙型肝炎患者的研究[8]显示，ALT在0.5~1×ULN(ALTULN为男性53U/L，女性31U/L)的患者，比ALT0.5×ULN的患者发生肝病相关终点事件风险显著增加(P=0.)，包括腹水、自发性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张、肝性脑病、肝细胞癌。
上述研究表明，即使ALT在正常值范围内，ALT水平较高者仍与肝脏炎症、肝纤维化程度和肝病进展有关。现有指南中的ALT高于正常参考值才开始抗病*治疗，可能会使需抗病*治疗的慢性乙型肝炎患者发生疾病进展风险。
2降低ALT治疗阈值是扩大慢性乙型肝炎抗病*治疗适应证的关键举措之一，但具体治疗阈值尚需更多证据
为积极干预有潜在疾病进展风险患者，各国指南相继调整了启动抗病*治疗的ALT阈值。年和年Keeffe[9-10]、2年和年美国肝病学会(AASLD)[11-12]、年NICE指南[13]、年东亚专家意见[14]及年澳大利亚胃肠病学会(GESA)[15]都将ALT治疗阈值定义为男性30U/L、女性19U/L，该治疗阈值的确定是基于一项意大利献血者的研究，在考虑了体质量、胆固醇、血糖、合并用药等可能影响ALT的因素后才最终明确阈值[16]。之后，韩国一项年的测量亚洲人群ALT上限的研究[17]，纳入了例肝组织学证明肝脏正常的健康人，最终测得ALT正常范围为男性33U/L、女性25U/L。
基于此，年AASLD将ALT治疗阈值调高，取值接近健康人群的正常值上限(男性29~33U/L、女性19~25U/L[18])，为男性35U/L、女性25U/L[19]。另外，年韩国肝病学会(KASL)更改ALT治疗阈值为男性34U/L、女性30U/L[20]。年日本肝病学会(JSH)定义ALTULN为30U/L[21]；而年欧洲肝病学会(EASL)定义的ALTULN未变化，仍为40U/L[22]。
中华医学会肝病学分会在将国内慢性乙型肝炎现状、国内外最新诊疗进展及临床研究证据结合考量后，提出并发表了《扩大慢性乙型肝炎抗病*治疗的专家意见》(年)，将慢性乙型肝炎患者启动抗病*治疗的ALT阈值定为男性30U/L、女性19U/L[23]。基于该指南共识，在年我国一项消除乙型肝炎临床研究平台(CR-HepB)数据库的研究[24]显示，与年版乙型肝炎指南相比，因下调ALT治疗阈值(男性30U/L、女性19U/L)新增的启动抗病*治疗人数(例)占总体扩大抗病*治疗人群(例)的39%。
近年也有专家提出，降低ALT治疗阈值启动慢性乙型肝炎抗病*治疗可使患者获得更好的远期临床结局[25]。一项由中国学者发起、纳入HBVDNA阳性且ALTULN的慢性乙型肝炎患者的随机对照研究正在开展中，该研究将患者按1∶1比例分为富马酸丙酚替诺福韦(TAF)治疗组和对照组，肝硬化、肝细胞癌、肝移植和肝病相关死亡等远期预后是该研究的次要终点指标。未来有望明确抗病*治疗是否可使ALTULN的慢性乙型肝炎患者获得更好的临床获益[26]。
3总结
目前仍有相当数量的慢性乙型肝炎患者因不符合现有标准而无法接受抗病*治疗，可能导致疾病进展。各种研究表明，ALT的治疗阈值降至男30U/L，女19U/L，可明显提高慢性乙型肝炎患者的治疗率，减少失代偿期肝硬化、肝细胞癌和肝病相关死亡率。但对于中国人的ALT治疗阈值目前仍有争议，期待有更多研究为适合中国人ALT治疗阈值提供证据，早日实现世界卫生组织提出的年消除病*性肝炎公共卫生危害的目标。
全文下载PDFHTML