慢性乙型肝炎(CHB)是由HBV引起的、以肝脏受累为主的乙类传染性疾病。CHB患者如果没有及时有效的抗病*治疗，疾病会逐渐进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌(HCC)等。然而，由于绝大多数CHB患者为幼年期感染，机体免疫系统不能及时有效的清除病*而出现对病*的免疫耐受状态，而目前应用的抗病*药物对免疫耐受期患者疗效也不令人满意。因此，国内外指南对CHB抗病*的适应证均有明确推荐，首先是HBVDNA阳性，其次是ALT持续异常。
但是，越来越多临床研究显示，ALT不能完全代表肝组织的炎症，且不能反应肝纤维化程度。对于一些不符合现有抗病*治疗适应证的CHB患者，即使是低病*血症患者，疾病仍隐匿进展，如不及时治疗，仍因发生失代偿期肝硬化、HCC等导致死亡。同时，CHB治疗药物可及性好，特别是强效低耐药的核苷(酸)类似物(NUC)价格明显下降、长期治疗的安全性好。因此，适时扩大CHB治疗的适应证，未来实现应治尽治，具有重要的临床意义。本文将就扩大CHB患者抗病*治疗适应证利与弊及不同疾病状态采用不同抗病*治疗策略进行综述。
1扩大抗病*治疗适应证有利于及时阻止疾病进展，降低肝硬化和HBV相关HCC
年我国指南已经放宽了CHB抗病*治疗指征，只要血清HBVDNA阳性、ALT持续异常[大于正常值上限(ULN)]且排除其他原因导致的ALT升高，建议抗病*治疗。同时，对于ALT正常的人群，如肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症(≥G2)或纤维化(≥S2)、有乙型肝炎肝硬化/HCC家族史且年龄30岁、或年龄30岁且无创检查或肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症或纤维化，以及有HBV相关的肝外表现等，也建议抗病*治疗[1]。但是，临床中仍有部分未达到抗病*治疗标准的患者疾病隐匿进展，导致不良预后。因此，年中华医学会肝病学分会发布《扩大慢性乙型肝炎抗病*治疗的专家意见》[2]，对于CHB抗病*治疗适应证做了进一步扩大，特别强调HBVDNA检测灵敏度、ALT治疗阈值、年龄、家族史、不确定期、低病*血症等问题，以求更多患者获益。
1.1提高HBVDNA检测灵敏度，对基线或治疗后低病*载量患者及时干预HBVDNA阳性是CHB患者抗病*治疗的首要条件。来自中国台湾的研究[3]提示，尽管HBVDNA拷贝/mL组HCC累积发生率较HBVDNA拷贝/mL组明显降低(1.3%vs14.9%)，但低病*血症的患者仍然存在肝硬化、HCC的发生风险。
同样即使接受抗病*治疗，持续低病*血症的CHB患者仍会出现疾病进展。韩国的一项研究[4]共纳入例恩替卡韦初治CHB患者，中位随访4.5年，结果提示例患者获得持续病*学应答(HBVDNA持续12IU/mL)和例患者出现低病*血症(随访期间HBVDNA持续或间歇性IU/mL)，低病*血症组的3年(6.2%vs3.2%)、5年(14.3%vs7.5%)累积HCC发生率显著高于持续病*学应答组。我国的一项研究[5]显示，例CHB患者接受恩替卡韦或替诺福韦二吡呋酯抗病*治疗，中位随访42个月，例患者获得持续病*学应答(NUC治疗1年后HBVDNA持续IU/mL)，例患者出现低病*血症(NUC治疗1年后持续或间歇性的HBVDNAIU/mL)，低病*血症组的失代偿肝硬化5年(3.27%vs0.44%)、10年(3.27%vs0.44%)累积发生率及HCC5年(4.49%vs0.33%)、10年(12.44%vs5.11%)累积发生率显著高于持续病*学应答组。我国的另一项研究[6]显示，例CHB患者接受恩替卡韦治疗78周，低病*血症组(HBVDNA20~IU/mL)较HBVDNA阴转组(HBVDNA20IU/mL)出现肝纤维化进展的发生率(27.0%vs6.3%)明显升高。
目前高灵敏实时定量PCR试剂的检测下限已降至10~20IU/mL，积极推广高灵敏检测试剂，提高HBVDNA检测灵敏度，尽早检出低病*载量患者，有利于尽早启动抗病*治疗或及时调整方案，进而降低肝硬化、HCC等发生率。
1.2降低CHB患者的ALT治疗阈值，有利于CHB患者治疗目前我国成人ALT正常值参考区间为男性9~50U/L，女性7~40U/L(不加5′-磷酸吡哆醛)；男性9~60U/L，女性7~45U/L(加入5′-磷酸吡哆醛)[7]。然而，即使ALT在正常值参考区间内，未接受抗病*治疗的CHB患者仍可发生肝硬化和HCC。
在中国台湾的REVEAL研究[8]中，共纳入例未接受抗病*治疗的CHB患者；结果显示，与例ALT15U/L患者相比，例ALT15~44U/L患者发生肝硬化(粗HR=1.97，95%CI：1.56~2.48)、HCC(粗HR=2.45，95%CI：1.74~3.46)的风险均明显升高。在一项中国香港的队列研究[9]中，共纳入例未接受抗病*治疗的CHB患者，中位随访时间为29个月，结果显示，与例ALT0.5×ULN患者(男性ULN53U/L，女性ULN31U/L)相比，6例ALT0.5~1×ULN患者发生腹水、自发性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张、肝性脑病及HCC等并发症的风险明显升高。我国的另外一项研究[10]共纳入例未接受抗病*治疗的ALT40U/L、HBeAg阴性CHB患者，其中ALT≤20U/L组例，ALT20U/L组例，ALT20U/L组与ALT≤20U/L组相比，肝组织中出现明显炎症(≥G2)、纤维化(≥F2)的比例升高(44.6%vs26.5%，61.0%vs41.7%)；同时HBVDNA≥IU/mL组与HBVDNAIU/mL组相比，肝组织中出现明显炎症(≥G2)、纤维化(≥F2)的比例升高(58.5%vs27.1%,67.9%vs46.2%)。同样，在一项为期10年的韩国队列研究[11]中，共纳入例未接受抗病*治疗的免疫耐受期HBV感染者(平均年龄38岁，女：ALT19IU/mL、男：ALT30IU/mL)和例接受NUC治疗的ALT升高、组织学证实无肝硬化的CHB患者(平均年龄40岁，HBeAg阳性，HBVDNA0IU/mL)，结果显示，与NUC治疗组相比，免疫耐受组预期HCC累积发生率(12.7%vs6.1%)、死亡/肝移植率(9.7%vs3.4%)均明显升高。
因此，降低CHB患者的ALT治疗阈值，有利于尽早启动抗病*治疗，进而降低肝硬化、HCC等发生率。
1.3年龄、家族史是启动抗病*治疗的重要指征许多研究和国外指南均指出，肝硬化或HCC家族史、年龄30岁，均是CHB患者疾病进展的独立危险因素。因此，ALT正常、HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染者，只要符合年龄或家族史其中一项，即推荐抗病*治疗[12]。
我国的一项研究[13]显示，年龄30~34岁，病*性肝炎、HCC、慢性肝病的死亡风险逐渐增加，其中15~74岁发生原发性肝癌的死亡风险与年龄呈线性相关。同时，一项中国台湾的队列研究[14]共纳入例HBsAg阳性携带者，平均随访8.9年，与无HCC家族史(父母、兄弟姐妹、子女等一级亲属有HCC病史)组相比，具有HCC家族史组发生HCC的RR值为2.41(95%CI：1.47~3.95)，如家族中2例及以上亲属有HCC病史，则RR值可升至5.55(95%CI：2.02~15.26)，同时发生肝硬化的OR值为2.29(95%CI：1.68~3.11)。美国一项研究[15]共纳入例HCC患者和例健康者，结果提示HCC的发生与HCC家族史密切相关(调整OR=4.1，95%CI：1.3~12.9)。美国另一项研究[16]共纳入例CHB患者，其中例患者发生HCC，而HCC家族史(OR=32.9，95%CI：3.76~)、种族(亚裔OR=11.6，95%CI：2.63~50.8)是无肝硬化的CHB患者发生HCC的危险因素。
因此，年龄和/或家族史是CHB患者启动抗病*治疗的重要指征，不需要两者同时兼备。
当然，扩大抗病*治疗适应证存在一定的弊端，其主要原因在于目前使用的药物抗病*效果不尽如人意。例如，丙酚替诺福韦的全球Ⅲ期临床试验中，HBeAg阳性CHB患者治疗48周、96周，分别仅有64%、73%患者达到HBVDNA29IU/mL，而HBeAg阴性CHB患者治疗48周、96周，分别有94%、90%患者达到HBVDNA29IU/mL；作为对照的替诺福韦二吡呋酯治疗组，疗效与之相似，HBVDNA也不能达到%阴转。尽管存在一定弊端，但只要加强随访，及时调整治疗，扩大抗病*治疗适应证仍会改善患者的长期预后，利大于弊。
2不同疾病状态采用不同抗病*治疗策略，使患者取得最大获益
2.1HBeAg阴性CHB患者全部抗病*治疗慢性HBV感染者进入免疫清除期后，可以出现自发性HBeAg阴转或血清学转换，成为HBeAg阴性CHB。此时，患者已不再是免疫耐受状态，即使ALT正常，疾病仍会隐匿进展。
在一项韩国队列研究[17]中，共纳入例HBeAg阴性且无肝硬化患者，年龄40岁(平均47岁)，平均随访8.9年，其中非活动组(HBVDNAIU/mL，ALT正常)例、病*复制组(HBVDNAIU/mL，ALT正常)例、轻度活动组(HBVDNAIU/mL，ALT1~2×ULN)例、活动组(HBVDNAIU/mL，ALT2×ULN)例，活动组(中位ALTU/L)均接受NUC抗病*治疗，而病*复制组(中位ALT25U/L)没有接受抗病*治疗；结果显示，与活动且接受NUC治疗组相比，未接受治疗的病*复制组HCC发生率、死亡/接受肝移植率(HR分别为1.76、2.14)明显升高，同时轻度活动但未接受NUC治疗组(中位ALT51U/L)HCC发生率(HR=1.64)也明显升高，且最主要的临床终点事件是HCC，占所有临床终点事件的62.5%。
我国一项研究[18]显示，例ALT2×ULN、HBeAg阴性CHB患者分别给予抗病*治疗，其中NUC组89例[ALT(47.62±1.90)U/L]、聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)组12例[ALT(36.73±4.61)U/L]，48周后HBVDNA阴转率分别是95.51%、%，HBsAgIU/mL的比例分别是12.36%、33.33%(P=0.)，HBsAg分别下降0.log、0.logIU/mL(P0.)。另一项研究[19]纳入例ALT1~2×ULN、HBeAg阴性CHB患者，其中恩替卡韦治疗组24例、阿德福韦酯治疗组62例，72周后HBVDNA阴转率90.7%，ALT复常率77.91%，同时肝脏炎症/纤维化程度较前改善。
因此，HBeAg阴性CHB患者应全部接受抗病*治疗，且无论选择NUC还是PEG-IFN，长期治疗均可获得较好的应答效果，从而改善肝组织学病变，显著降低肝硬化、HCC的发生。
2.2HBeAg阳性CHB患者分层治疗策略对于ALTULN的HBeAg阳性CHB患者，排除其他原因导致的ALT升高后，即可启动抗病*治疗。
对于ALT正常的特殊人群，如有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史、无创指标或肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症(S≥2)或纤维化(F≥2)、年龄30岁、肝外表现等，也建议启动抗病*治疗；治疗48周时，采用高灵敏度的定量PCR法检测病*学应答情况，如存在低病*血症，可调整治疗策略，换药或联合治疗[2]。同时，年美国指南[20]提出，对于ALT正常、HBVDNA≥IU/mL的HBeAg阳性CHB患者，是否抗病*治疗也应该考虑患者的意愿；对于需要长期治疗的肝纤维化程度较低者(F3)，如果要求停止治疗，应做肝组织活检或肝脏瞬时弹性成像检查，确定其肝纤维化程度处于F0~F1后，可以停药，然后密切观察HBVDNA和ALT，待免疫激活后再治疗。
对于不确定的“免疫耐受期”患者，如ALT正常、HBVDNA高载量，但HBeAg、HBsAg定量不是高水平；或HBVDNA不是持续高水平的患者等，如果条件允许，最好行肝组织活检，提示肝脏有明显炎症或纤维化后应及时启动抗病*治疗。
总之，乙型肝炎抗病*适应证在不断扩大，仍不能满足临床的全部需要，患者是否启动抗病*治疗需要临床医生认真评估。同时，患者病情随时会出现变化，包括已经启动抗病*治疗的患者都需定期复查，随时启动或调整治疗策略。期待未来能够有新的药物问世，进一步提高疗效，以求达到只要HBVDNA阳性就开始抗病*治疗，应治尽治、愿治尽治，最终降低肝硬化、肝衰竭和HCC等发生，使患者获得最大获益。
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