本文重点
·免疫检查点抑制剂(ICI)在越来越多的转移性癌症患者中产生持久的缓解，并越来越多地用于（新）辅助治疗；
·尽管急性*性更常见，但慢性免疫相关不良事件(irAE)也越来越多地被认识到，可影响高达40%的患者；
·慢性irAE主要分为内分泌或风湿病，但可影响不同的器官；
·长期相关性的问题包括致死性irAE（可发生在0.4-1.2%的患者中）和重度irAE后的再激发；
·ICIs也可能影响其他免疫介导的过程（如动脉粥样硬化或神经炎症），尽管还需要更多的研究。
研究背景
免疫检查点抑制剂(ICI)已成为癌症治疗的核心支柱。在经济发达国家，近一半的转移性癌症患者有资格接受ICI，截至年12月，已有8种已获批药物可用于治疗17种不同的恶性肿瘤，在一些（新）辅助和维持治疗环境中，这些药物的使用越来越多。ICI也经常用于联合治疗方案，包括涉及其他类别ICI、细胞*性化疗和生物和/或靶向治疗的方案。此外，即使在转移情况下，持久缓解也越来越常见；因此，识别ICI治疗的长期生理学意义越来越重要。
免疫检查点是免疫细胞表达的受体，能够动态调节免疫稳态，与T细胞功能特别相关。PD-1及其主要配体PD-L1分别在T细胞、肿瘤细胞和肿瘤浸润骨髓细胞上表达。这两种蛋白的相互作用导致T细胞耗竭。肿瘤细胞利用这种相互作用来维持免疫耐受，尽管它也在生理学上用于限制自身免疫性炎症，包括维持妊娠期间的胎儿耐受和预防移植器官的排斥反应。相对于PD-1，CTLA4在免疫激活中具有更近端的作用，其与树突状细胞配体B7（也称为CD80）结合，并作为CD28的更高亲和力竞争者，从而限制了启动阶段T细胞活化的程度。CTLA4的表达也可能增强肿瘤微环境中调节性T(Treg)细胞的功能并促进其扩增。
CTLA4抑制导致剂量依赖性*性的发生率较高（接受易普利姆玛3mg/kg或10mg/kg的转移性黑色素瘤患者中，高级别*性的发生率分别为38.6%和57.9%）。相比之下，PD-1或PD-L1阻断仅在10-15%的患者中引起高级别不良事件，在不同药物和临床使用剂量范围内观察到相似的发生率。
表1ICI治疗转移性疾病患者的长期（3年）生存结局
表2接受ICI作为辅助或巩固治疗的患者的长期结局
在尽管初始临床应答（获得性耐药）但最终疾病复发的患者中，已经确定了几种治疗失败机制，包括替代免疫检查点上调、抗原呈递缺陷、缺乏IFNγ应答和T细胞排除。相比之下，具有持久应答的患者似乎具有更广泛的外周T细胞和B细胞库，并且似乎产生了免疫记忆（这也可能对更广泛和更长期的T细胞介导*性产生影响）。这些应答的分子基础尚不完全清楚。
免疫激活和irAE
大多数irAE的基础免疫激活可能与抗肿瘤免疫反应所需的活性偶联。治疗反应和irAE发生率之间适度但可重复的正相关支持了该肿瘤特异性假设。相关研究也证明肿瘤和受*性影响的非恶性组织之间存在共享的T细胞受体序列和/或上调的器官特异性转录本。此外，白癜风（对黑素细胞的自身免疫反应）的发生提供了仅在黑色素瘤患者中ICI抗肿瘤活性的可靠指标，也表明irAE和抗肿瘤免疫可能在机制上相关。因此，长期应答者可能比未能获益的患者具有更高的慢性*性风险。
图1：免疫相关不良事件的假定机制
也有证据表明irAE的机制与抗肿瘤活性无关，包括涉及微生物组和病*或组织特异性因素的机制。irAE的差异可能反映在每种事件类型的不同和/或高度不同的机制中。值得注意的是，不同的细胞类型被认为是不同临床前模型和从受累组织获得的活检样本中的主要细胞群和关键驱动因素。例如，组织驻留记忆CD8+T细胞是从一组ICI诱导结肠炎患者获得的结肠活检样本中最丰富的细胞类型，而细胞*性激活记忆CD4+T细胞在1例致死性脑炎患者的大脑中最普遍。最终，“一刀切”的机制解释不太可能出现，可能根本不存在：irAE可能来自肿瘤相关和/或肿瘤不相关因素。此外，急性与慢性irAE的具体机制仍知之甚少。
发生时间与解决方案
不同的ICI方案具有不同的*性特征。高级别irAE通常在含有抗CTLA4抗体的治疗方案中以剂量依赖性方式发生（易普利姆玛+纳武利尤单抗联合治疗组为30-55%），但与作为单药治疗给药的抗PD-1–PD-L1抗体无剂量依赖性（发生率为10-15%）。简而言之，AEs在具有广泛界面的器官（如皮肤、肺、肝和胃肠道）或自身免疫的器官（如甲状腺和关节）中更常见。尽管如此，irAE基本上可以发生在任何器官系统中，包括心脏、骨髓、肾脏、骨骼、垂体和其他。IrAE最常发生在治疗的前3个月，但可在治疗期间的任何时间甚至治疗停止后数月发生。尽管随机临床试验缺乏有力的证据，但通过提供症状管理、暂停ICI和给予高剂量糖皮质激素（或治疗类固醇难治性irAE的潜在其他免疫抑制药物），可合理有效地管理急性重度irAE。
大多数irAE发生在治疗早期，但也可能发生延迟事件（定义为治疗1年后发生的irAE）。在例患者的一个系列中，高级别、迟发性irAE的估计发生率为5.3%。最常见的迟发性irAE为结肠炎、皮疹和肺炎，2例患者死于*性。值得注意的是，大多数患者(74%)在irAE发作时正在接受抗PD-1抗体，而12%在过去3个月内停药，14%在3个月前停药。因此，在决定是否在长期缓解患者中继续ICI治疗时，应考虑随着治疗持续时间的延长而发生延迟irAE的可能性。
irAE消退的时间也不完全清楚。理论上，离散的免疫扰动，包括ICI治疗，导致自身免疫性炎症，可能导致暂时状态，通过抑制治疗后免疫抑制和/或调节（如需要）可逆，或可能引起不可逆的自身免疫性疾病，特别是如果致病因素（ICI给药）未停药。尽管发生率较低，但慢性irAE已成为一个主要的临床问题。
慢性irAE
迄今为止，急性irAE由于其更显著的临床表现和紧急治疗需求而受到大部分