病例整理：医院胃肠外科关钊明博士、石一航医生
指导点评：医院胃肠外科张信华教授
晚期GIST多重耐药的出现给临床带来了挑战，尤其是标准四线治疗后进展的患者，当前缺乏明确、有效的治疗手段。特邀医院胃肠外科的张信华教授团队分享使用瑞派替尼联合舒尼替尼（双靶药物联合）治疗GIST四线治疗进展的临床治疗经验，供广大GIST领域同仁借鉴与讨论，基于驱动基因导向的精准治疗或有成为GIST后线患者治疗的可能性。
病例简介
基本情况
患者是一名56岁女性，在年12月因“腹胀、腹痛1月余”医院就诊，腹部超声提示左上腹部近胰尾处有一肿物，大小约14cm×8.3cm×7.8cm，肝内多发钙化斑。腹部肿物穿刺活检病理证实胃肠间质瘤（GIST），免疫组化：CD+，CD34+，DOG-1+，p53弱+，Ki-%+。诊断为“胃肠间质瘤伴肝脏多发转移”。未进行基因检测。
治疗经过
1.一线伊马替尼治疗+手术
年12医院确诊GIST后，患者规律服用伊马替尼mg/d一线治疗，用药期间出现轻度恶心、水肿反应，未调整用药，期间规律复查，并在年11月达到部分缓解（PR）。年4月复查增强CT发现原发胃体后壁GIST增大，新见网膜、系膜多发转移瘤，考虑辅助治疗期间进展，遂将伊马替尼一线治疗加量至mg/d。患者于年5月来我院就诊，腹部增强CT提示原有病灶增大，其中腹腔转移灶最大者达14.9cm×13.9cm×8.2cm。在一线治疗腹腔病灶进展的情况下，经综合评估，患者在年5月20日在我院行手术治疗（R2切除），术后病理结果证实GIST腹腔转移，胃底原发肿瘤：CD+，DOG-1+，Ki-67%＜1%+，核分裂象＜5/5mm2；大网膜转移灶：Ki-67%20%+，核分裂象20个/5mm2。肿瘤组织基因检测与ctDNA均提示KITexon11p.W_KdelinsCE与KITexon13p.VA突变。
2.二线舒尼替尼治疗
术后患者规律服用舒尼替尼37.5mg/d维持治疗，用药期间曾出现药物所致的高血压（按CTCAE5.0[后同],3级）、血液学异常（2-3级：贫血、白细胞减少）、甲状腺功能减退（2级）、手足综合征（1级）、低钾血症（1级）及轻度肝功能异常等不良反应，程度可耐受，对症治疗后均可缓解，未因此减量或停药。用药18个月后，患者在年11月复查增强CT提示腹膜及肝内多发转移瘤较前退缩，但有多个新发肝周腹膜结节影，考虑二线治疗进展(肝转移瘤进展)。患者于年11月在我院接受了肝转移瘤射频消融灭活术，共灭活3个新发转移灶，术后超声提示肝脏转移灶消融未见血供。术后继续接受舒尼替尼37.5mg/d辅助治疗并规律复查。
3.三线瑞戈非尼治疗，四线瑞派替尼治疗
舒尼替尼治疗近2年后，年3月患者复查腹部超声提示肝S7段病灶较前增大，考虑肝转移瘤再次进展，患者遂再次住院接受肝转移瘤射频消融灭活术，同时行穿刺活检。肝转移瘤基因检测提示除KITexon11、KITexon13突变外，还出现了KITexon17p.DY突变，且存在SYNE1exon45p.V及EPHA5exon3p.E等多旁路激活。第二次肝转移瘤消融术后，该患者换用瑞戈非尼标准剂量mg/d治疗。瑞戈非尼治疗期间，患者曾因药物所致严重手足综合征（2-3级）间断停药，其余不良反应包括高血压（3级）、血液学异常（1级）、便秘（1-2级）、颈部痛（1-2级）及轻度肝功能异常（护肝治疗后未达1级）等，对症治疗后均可缓解。瑞戈非尼治疗6月后复查CT（年9月）提示新发腹膜及肝脏多发病灶，遂开始瑞派替尼mg/d四线治疗。瑞派替尼治疗期间，患者被诊断出亚急性甲状腺炎，考虑为病*感染引起。患者曾出现皮肤瘀斑及牙龈出血，但未发现肝功能异常、出凝血异常，此外，存在高血压（1级）、轻度血液学指标异常（1-2级：贫血、白细胞减少）、便秘（1-2级）及肌痛背痛（1-2级）等不良反应，对症治疗后均可缓解，未因此减量或停药。瑞派替尼治疗2月后（年11月29日）CT提示肝脏及腹膜肿瘤明显进展，且不排除子宫表面种植转移。至此，患者按照指南推荐的四线单药治疗均告失败。
图1.年5月术后至年9月，舒尼替尼（22个月）、瑞戈非尼（6个月）治疗后进展。
4.后线“双靶”联合——瑞派替尼+舒尼替尼联合治疗20余日评效SD
经过所有指南推荐的TKI单药治疗肿瘤仍然进展后，患者再次行ctDNA检测，提示KITexon11与KITexon13突变丰度较前明显下降。综合考虑患者的突变类型及对各种靶向药物的耐受程度后，我们建议患者尝试“瑞派替尼mg/d+舒尼替尼37.5mg/d”方案。自年12月1日起联合用药20余天后，年12月27日复查CT提示肝脏多发转移瘤较前略缩小，瘤内血供明显减少，瘤内坏死范围较前增大，腹盆腔内多发转移瘤较前缩小，瘤内坏死范围较前明显增大，根据RECIST1.1标准判效SD（图2）。联合用药期间，患者出现了严重的手足皮疹（3级），疼痛明显，难以耐受但并未停药；其余不良反应仅有轻度腹泻（1级）。此外，我们注意到患者从舒尼替尼治疗起持续存在甲状腺功能减退，对症治疗可缓解，考虑为舒尼替尼的不良反应延续。考虑到药物联用不良反应严重，我们建议患者停药5天至皮疹缓解后调整剂量为“瑞派替尼mg/d+舒尼替尼37.5mg/d”继续联合治疗，此后手足皮疹难以耐受时可停药3天，待皮疹缓解后恢复用药。
图2.瑞派替尼4线治疗（2个月）进展后使用瑞派替尼+舒尼替尼联合治疗20余日，-12-17CT对比-11-29CT判效SD
病史总结
专家点评
关钊明博士、张信华教授：
瑞派替尼目前在国内获批为胃肠间质瘤患者的标准四线治疗，但是到目前为止，我们没有发现瑞派替尼与舒尼替尼联用治疗四线进展GIST并治疗成功的相关案例报道。
首先，本案例提示晚期GIST多重耐药后部分患者可考虑联合不同靶向药物实现肿瘤精准治疗。在绝大多数GIST中，KIT或PDGFRA中突变基因的激活驱动肿瘤细胞增殖生长。KIT/PDGFRA继发性突变的异质性特点使得晚期GIST表现为多基因驱动，标准治疗容易产生多重耐药的发生。即使是多靶点药物联合，或者如瑞派替尼这种理论上能广泛作用于KIT/PDGFRA突变的靶向药物，对于GIST后线患者，也会存在不能表现出满意的抑瘤效果的情况，可能呈现差异的治疗效应（部分退缩、部分增大）。标准治疗的多重耐药意味着没有新药可供选用[1]，除了参加新药临床试验，联合用药也可能为患者带来治疗的希望。既往研究显示，晚期GIST联合用药一般是两种TKI或一种TKI加下游效应激酶抑制剂的组合。前者主要是构象互补型组合，如PLX联合舒尼替尼特异性抑制KITDV基因突变[2]；后者有伊马替尼联合mTOR抑制剂Sapanisertib[3]、伊马替尼联合MEK抑制剂[4]、瑞派替尼联合MEK抑制剂[5]等，通过靶向调控ETV1稳定性，或增加伊马替尼耐药细胞系的凋亡等途径发挥抗肿瘤作用。对于四线进展的晚期转移性GIST，NCCN指南推荐的策略主要是瑞派替尼剂增量至mgBID，联合用药的经验临床并不多见。本病例中，我们根据驱动基因创新性地联用了两种机制互补、广谱窄谱互补的TKI，实现了驱动基因导向精准治疗。从机制上看，舒尼替尼是作用在非活性构象的ATP结合袋的选择性TKI；瑞派替尼是作用于开关口袋的开关控制抑制剂[6]，不依赖于突变基因型，促使KIT维持非活化构象，对多种原发突变、继发突变及旁路基因突变有广泛的抑制活性。因此，瑞派替尼与舒尼替尼的联合或许能通过调控广谱KIT“开关口袋”和特异性结合ATP结合口袋的双重机制表现出比单药更好的抑瘤效应，而从目前的治疗效果来看，二者联合确实能有效控制多重耐药。
其次，本案例的治疗过程中，如条件允许，动态监测ctDNA能够助力临床决策。既往研究显示，在伊马替尼耐药GIST中，ctDNA检出率可能与肿瘤负荷甚至预后相关。本病例的诊疗亦体现了ctDNA的应用过程。
最后，联用靶向药物应