有点类似于慢性乙型肝炎(CHB)患者中出现的间歇性发作模式，关于CHB感染在肝外恶性肿瘤中的作用的讨论时好时坏。
有相对有力的证据表明慢性乙型肝炎与非霍奇金B细胞淋巴瘤(B-NHL)之间存在联系，亚洲的初步研究观察到慢性乙型肝炎在B-NHL患者中的发病率高出两到五倍。北美的研究也证实了这一观察结果，慢性乙型肝炎患者患非霍奇金淋巴瘤的相对风险为2.8。相比之下，慢性乙型肝炎与其他血液系统恶性肿瘤（如T细胞非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或白血病）的关联则不太令人信服，有几项研究未能显示相关性。对于其他癌症类型，结直肠癌和胰腺癌与CHB的关联最强，报告的风险比分别为1.75和1.86，以及胃癌，风险比为1.26。
在这篇社论的随附文章中，Lee等人报告了一项针对韩国全国性大型队列研究该问题的研究结果。他们使用来自全国90,名新诊断为CHB的人（包括6,名核苷（酸）类似物(NA)治疗和84,名未接受NA治疗的人）和,名匹配对照的全国健康保险服务索赔数据来检查发展风险的主要结果任何原发性肝外恶性肿瘤，肝内恶性肿瘤的发展和死亡被视为竞争事件。
一种严格的统计方法使用治疗加权的逆概率来平衡治疗组。地标分析用于减少反向因果关系和永生时间偏差。他们还使用时变Cox分析来评估NA治疗的时变效应。在47个月的中位随访期间，大约4%的研究人群中诊断出超过30,例原发性肝外恶性肿瘤。总体而言，未接受治疗的CHB患者的恶性肿瘤风险比接受治疗的CHB患者高28%，比未接受CHB的对照组患者的恶性肿瘤风险高22%。有趣的是，NA治疗的CHB患者和对照组之间的肝外恶性肿瘤风险没有差异。在时变Cox分析中，与NA治疗的CHB患者相比，未经治疗的CHB患者肝外恶性肿瘤的风险高出37%。
对于特定的肝外恶性肿瘤，与对照组相比，未接受NA的CHB患者的风险增加：非霍奇金淋巴瘤92%、胰腺癌64%、胆囊癌63%、胃癌27%、甲状腺癌25%癌症和肾癌，前列腺癌占23%，肺癌占13%。有趣的是，与对照组相比，接受NA治疗的CHB患者患肾癌的风险增加了%，患乳腺癌的风险增加了61%。
也许，最具争议的结果不是他们研究的直接主题，即观察到NA治疗与降低原发性肝内恶性肿瘤——肝细胞癌(HCC)或肝内胆管癌的风险无关。观察到的肝内恶性肿瘤风险降低了12%，调整后的子分布风险比为0.88（95%CI，0.77至1.01；P=.08)。作者指出，该队列中肝硬化的低患病率可能是NA治疗对肝内恶性肿瘤发展风险缺乏显着影响的原因。这种解释是合理的，因为之前已经表明，NA治疗在降低HCC发病率方面的主要影响是在CHB诱导的肝硬化患者中。因此，平衡CHB队列与没有CHB的对照组的策略，从而将两个队列中肝硬化的总体患病率限制在4%-5%，大大低于CHB患者中13%-26%的发病率，很可能有结果显示，在比较未治疗的慢性乙型肝炎患者和治疗的慢性乙型肝炎患者时，肝内恶性肿瘤的风险没有显着差异。
NA治疗与更高的肾癌和乳腺癌风险有些矛盾。尽管肾癌的总体发病率较低，但女性患乳腺癌的终生风险相对较高；因此，如果这一观察结果在其他研究中得到证实，可能应该特别建议接受NA的女性CHB患者遵守筛查建议。
与最近有关该主题的文献相比，作者的研究结果为CHB诱导的肝外恶性肿瘤的潜在机制基础提供了新的见解。他们指出，最近的研究表明，慢性乙型肝炎患者的大多数肝外恶性肿瘤与乙型肝炎病*(HBV)病*整合无关，这被认为是原发性肝内恶性肿瘤（包括HCC和胆管癌）发展的重要因素。B-NHL的情况是个例外，已经表明病*整合可以在恶性克隆中得到证实。值得注意的是，在本研究中，NA治疗未能降低淋巴瘤的风险，调整后的子分布风险比为0.93（95%CI，0.42至2.04；P=.85）表明NA治疗对HBV基因组整合诱导的直接病*肿瘤发生的影响较小，与其对复发或持续性组织炎症、损伤、代偿性再生和修复的间接作用相比，后者最终会耗尽组织再生能力并导致到纤维化。
接下来，重要的是要考虑研究结果的转化意义。对于HBV病*载量低且血清丙氨酸氨基转移酶正常的患者治疗慢性病*性肝炎的价值一直存在争议，这些患者最终发展为肝纤维化、肝硬化和HCC等肝脏并发症的风险似乎较低。在这一点上，尚不清楚暴露于高病*载量的持续时间在多大程度上有助于HCC的发展，以及潜在的肝外HBV相关恶性肿瘤。最近的证据表明，至少在主要感染HBV基因型B和C的亚洲人群中，这与持续的乙型肝炎e(HBe)抗原阳性状态和持续高水平的病*血症相关，直至成年和中年，病*血症的治疗性抑制与炎症和HCC风险降低有关。尚不清楚非洲和阿拉斯加的人群是否也是如此，在这些人群中转化为HBe抗原血清阴性和HBe抗体血清阳性状态通常发生在青春期，但病*载量相对较低的CHB仍与HCC的发展有关相对较早的年龄，通常在20至60岁之间。事实上，感染HBV基因型F的阿拉斯加本地人经常在20多岁时患上HCC，但病*载量相对较低的CHB仍与相对较早的HCC发展相关，通常在20至60岁之间。事实上，感染HBV基因型F的阿拉斯加本地人经常在20多岁时患上HCC，但病*载量相对较低的CHB仍与相对较早的HCC发展相关，通常在20至60岁之间。事实上，感染HBV基因型F的阿拉斯加本地人经常在20多岁时患上HCC，而在撒哈拉以南非洲，基因型A1和E占主导地位的HCC发病的中位年龄在35至45岁之间。
显然，需要在这些其他人群中进行专门检查肝外恶性肿瘤发病率的额外研究，以确认或质疑此处报告的发现。其他环境因素或暴露或宿主因素可能与CHB相结合以增加肝外恶性肿瘤的风险。在这种情况下，可以合理地预期，在不同的地理区域、不同的环境和暴露的背景下，肝外恶性肿瘤的特征或谱可能会有所不同。
这项研究的结果有望促进更多的基于人群的研究，以及基础和转化临床研究，以帮助阐明CHB赋予肝外恶性肿瘤风险的潜在机制，并有助于开发早期识别、诊断的方法，并有效治疗这些恶性肿瘤。有趣的是，与幽门螺杆菌治疗对胃淋巴瘤的作用一样，抑制慢性乙型肝炎感染可能是治疗这些肝外恶性肿瘤的一个组成部分，因为它已被证明可以改善HCC患者的预后。检查这些恶性肿瘤患者的组织也很重要，以确定这些恶性肿瘤的发病机制是否是通过慢性乙型肝炎相关炎症介导的，通过导致免疫监视降低的影响，或者更直接地通过尚未认识到的HBV整合到宿主基因组中来介导在肝外组织中。
作者承认该研究的主要局限性包括该研究的回顾性，以及该研究并非旨在确定NA治疗与NA未治疗CHB组肝内恶性肿瘤的相对风险这一事实，如之前在其他研究中进行了检查。作者还提到了韩国人口特有的因素，包括特定的HBV基因型、HBV母婴传播的高发生率导致未经治疗的患者长时间处于高水平病*血症，以及其他种族和社会环境因素可能会影响结果，需要在额外的多国或多民族研究中进行验证。鉴于慢性乙型肝炎患者肝外恶性肿瘤的发生率相对较低，并且经证实NA治疗可降低肝脏相关事件和死亡率，结论性随机对照试验仅适用于不符合NA治疗标准的个体，这将是主要障碍。因此，本研究最重要的意义可能是观察到慢性乙型肝炎与一系列肝外恶性肿瘤的高风险相关，并有机会建议慢性乙型肝炎患者遵守当前筛查主要癌症类型的建议。