在中华医学会肝病学分会第十一次全国肝纤维化、肝硬化及门脉高压学术会议上，南京大医院吴超教授带来了题为“慢性乙型肝炎HBsAg/抗-HBs同时阳性与肝纤维化”的专题报告。吴超教授从HBsAg/抗-HBs同时阳性的定义、形成机制、流行现状以及其与肝纤维化之间的关系等方面进行了介绍。
HBsAg/抗-HBs同时阳性：一种特殊的血清学模式
乙型肝炎病*（HBV）感染的病*学标志物是判断HBV活性、疾病状态、治疗效果及长期预后的重要标志物。抗-HBs可通过中和HBsAg清除HBV，进而实现从HBsAg到抗-HBs的血清学转变的慢性乙型肝炎（CHB）临床治愈目标。然而，临床上可见CHB患者HBsAg与抗-HBs同时阳性的情况，这种特殊的血清学模式于年由Arnold等首次报道[1]。
HBsAg/抗-HBs同时阳性的形成机制
既往研究表明，HBsAg/抗-HBs同时阳性与位于HBVS基因的主要亲水区（MHR）“a”决定簇的氨基酸序列变异相关[2]。S基因“a”决定簇（aa-）的变异改变了HBsAg的抗原构象及免疫原性，这可能是导致此种特殊类型血清学模式的机制之一。
图1.乙型肝炎病*（HBV）s蛋白示意图
此外，HBsAg/抗-HBs同时阳性可能与S基因“a”决定簇内氨基酸序列的累积变异相关[3]。
图2.抗-HBs阴性和阳性CHB患者氨基酸序列累积突变率的比较
此外，Pre-S2翻译起始密码子或Pre-S1的基因缺失突变诱导假性表面蛋白的表达，也成为了HBsAg/抗-HBs同时阳性模式的形成机制之一[2]。既往研究也发现，HBsAg/抗-HBs同时阳性患者Pre-S区变异的比例更高，并且与肝癌（HCC）的发生密切相关[4]。
图3.抗-HBs阴性和阳性CHB患者Pre-S区累积突变率
HBsAg/抗-HBs同时阳性的流行率
全球范围内，HBV感染人群中HBsAg/抗-HBs同时阳性的流行率低于10%[4–10]。中国大陆既往研究报道，此种血清学模式在HBV感染人群中的流行率大致为2.4～5.8%[3,11–15]。吴超教授团队也在这方面做了相关研究，结果表明在例CHB患者中，HBsAg/抗-HBs同时阳性的流行率仅为4.2%[16]。
表1.HBsAg/抗-HBs同时阳性流行率
HBsAg/抗-HBs同时阳性与疾病进展关系
一项韩国的临床研究对例CHB患者进行中位长达5.4年的随访，其中7.1%的患者为HBsAg/抗-HBs同时阳性，结果发现HBsAg/抗-HBs同时阳性的患者HBsAg血清学转换率更高，然而HCC的发生风险是HBsAg阳性/抗-HBs阴性患者的3.08倍[7]。
图4.HBsAg/抗-HBs同时阳性的CHB患者长期预后
(a)HCC发生率；(b)HBsAg清除率；(c)全因死亡率
而另一项研究纳入CHB患者例，HBsAg/抗-HBs同时阳性的患者占6.4%，中位随访4.3年，同样发现HBsAg/抗-HBs同时阳性患者较HBsAg阳性/抗-HBs阴性患者发生HCC风险更高[6]。
图5.HBsAg/抗-HBs同时阳性的CHB患者HCC累积发生率
此外，一项研究纳入例CHB患者对HCC的相关因素进行分析，结果提示HBsAg/抗-HBs同时阳性是发生HCC的独立危险因素[4]。
表2.HCC的危险因素分析
我国学者Lou等根据HBsAg和HBVDNA水平对不同血清学模式的CHB患者HCC累积发生率进行比较，发现HBsAg/抗-HBs同时阳性的患者发生HCC风险更高，特别是“低”HBsAg/“高”抗-HBs（L/H）水平且HBVDNA高载量的患者[17]。
图6.不同类型的HBsAg/抗-HBs同时阳性HBV感染HCC累积发生率
H/L：“高”HBsAg/“低”抗-HBs；L/H：“低”HBsAg/“高”抗-HBs；
L/L：“低”HBsAg/“低”抗-HBs
因此，现有的研究均提示相较于HBsAg阳性/抗-HBs阴性的CHB患者，HBsAg/抗-HBs同时阳性患者疾病进展可能更为迅速。
目前，已有不少研究报道了HBsAg/抗-HBs同时阳性与HCC的发生密切相关，但此种血清学模式与肝纤维化间的相关性研究仍相对欠缺。Colson等研究报道，38%的HBsAg/抗-HBs同时阳性的CHB患者存在严重肝纤维化（F3-4），但研究样本量仅有8例[18]。
近日，南京大医院吴超教授团队分析了CHB患者中HBsAg/抗-HBs同时阳性这一较少见血清学模式的流行率及其与肝纤维化程度的关系[16]，相关研究内容发表于美国医学会杂志JAMA子刊JAMANetworkOpen。南京大医院王健、刘嘉城医生，医院丁蔚茅主任为该文第一作者，南京大医院吴超教授、*睿副教授为通讯作者。
该研究纳入南京大医院和医院的CHB患者例，发现HBsAg/抗-HBs同时阳性的患者占CHB患者的比例为4.2%，与抗-HBs阴性的CHB患者相比，该人群年龄更大、血清转氨酶、HBVDNA水平、HBeAg阳性率更高，而血小板、HBsAg水平更低。
通过APRI、FIB-4、肝脏瞬时弹性成像及肝脏超声等无创检测手段评估肝脏纤维化/肝硬化程度，结果发现HBsAg/抗-HBs同时阳性患者的显著肝纤维化、肝硬化的比例更高。
表3.抗-HBs阴性和阳性CHB患者肝纤维化分期比较
通过Logistic回归分析，发现HBsAg/抗-HBs同时阳性是显著肝纤维化和肝硬化的独立危险因素。
表4.CHB患者显著肝纤维化及肝硬化的危险因素分析
进一步亚组分析发现，在HBeAg阴性患者中，HBsAg/抗-HBs同时阳性是显著肝纤维和肝硬化的独立危险因素。而在HBeAg阳性患者中，HBsAg/抗-HBs同时阳性仅与显著肝纤维化相关。
表5.不同HBeAg状态，CHB患者显著肝纤维化的危险因素分析
表6.不同HBeAg状态的CHB患者肝硬化的危险因素分析
最后，对其中例接受肝活检的患者肝纤维化程度进行分析，结果发现HBsAg/抗-HBs同时阳性的患者显著肝纤维化（S≥2）、肝硬化（S4）的比例显著高于HBsAg阳性/抗-HBs阴性的患者。
表7.接受肝活检的抗-HBs阴性和阳性CHB患者肝脏纤维化程度比较
总结
HBsAg和抗-HBs同时阳性是慢性HBV感染的一种少见血清学模式，流行率不足10%；HBsAg和抗-HBs同时阳性的发生机制可能与S区内主要亲水区氨基酸的累积变异，以及与Pre-S区的变异有关；HBsAg和抗-HBs同时阳性与更严重的疾病状态相关（如显著肝纤维化和肝硬化甚至HCC），尤其是HBeAg阴性患者。对于此类患者，有必要在随访期间密切监测肝纤维化和肝硬化的潜在进展；HBsAg和抗-HBs同时阳性发生的确切机制尚未完全阐明，仍需进一步研究。
参考文献：（上下滑动